<별지3>

생물학적동등성시험 심사결과 공개양식

2014년  3월 26일

① 신청자

하나제약(주)

② 접수번호

20120134608 (2012.9.28.), 20130160173 (2013.9.30.)

③ 제품명

오코돈서방정20밀리그램(옥시코돈염산염)

오코돈서방정40밀리그램(옥시코돈염산염)

④ 원료약품 분량

1정(130.0mg) 중 옥시코돈염산염(USP) 20.0mg

1정(160.0mg) 중 옥시코돈염산염(USP) 40.0mg

⑤ 효능․효과

마약성 진통제의 사용을 필요로 하는 중등도 및 중증 통증의 조절

⑥ 용법․용량

1. 이 약은 씹거나 부수지 말고 그대로 복용하여야 합니다. 만일 씹거나 부수어 복용하면 약물이 신속하게 용출되어 잠재적으로 독성을 일으킬 수도 있는 양이 흡수될 수 있습니다.

통증치료에 있어서 환자를 정기적으로 평가하는 것이 중요합니다. 치료법을 정기적으로 재검토하고 환자의 통증 및 부작용 보고, 전문가의 임상적 판단에 따라 조절합니다.

이 약은 여러 날에 걸쳐 경구용 마약성 진통제가 필요한 환자에서 중등도 내지 중증 통증을 치료하기 위해 사용합니다. 이 제제의 방출 제어 형 특성으로 12시간마다 투여하여도 효과가 있습니다. 대부분의 환자에서는 투여 시간을 12시간 간격의 대칭으로(오전, 오후 동일 시간) 설정하지만, 어떤 환자에게는 그 환자의 통증 패턴에 따라 비대칭 투여 간격으로 설정하는 것이 바람직 합니다. 통상 한 환자에게는 24시간 지속 요법시 한가지 마약성 진통제만으로 치료하는 것이 좋습니다.

2. 초회 투여량의 결정

환자가 이전에 마약성 진통제 혹은 비마약성 진통제를 사용하였는지 여부에 따라 각 환자에 대한 투여를 시작하는 것이 중요합니다. 환자의 신체적 상태 및 의약학적 상태; 환자가 복용하는 진통제의 종류, 효력 및 일일 용량; 옥시코돈 용량 계산을 위한 전환 비율의 신뢰성; 마약성 약물에 대한 환자의 약력 및 내성; 진통효과의 유익성이 부작용을 상회하는지 여부에 대하여 주의합니다. 마약성 진통제에 내성을 나타내지 않았던 환자, 특히 근 이완제, 진정제, 또는 중추신경계 작용 약물을 병용 투여하고 있는 환자에게는 초회 투여량을 낮게 사용하도록 주의합니다.

- 이전에 마약성 진통제를 복용한 적이 없는 환자; 임상 시험 결과, 환자에게 이 약으로 진통 요법을 시작할 수가 있었습니다. 이러한 환자에 대한 초회 투여량은 12시간 마다 염산옥시코돈으로서 10 mg으로 하는 것이 바람직합니다. 만일 비마약성 진통제 [아스피린, 아세트아미노펜, 또는 비스테로이드성 소염진통제]를 복용하고 있다면, 그대로 사용해도 좋습니다. 현재 복용하고 있는 비마약성 진통제의 복용을 중단한다면, 이 약의 용량을 늘려야 하는 시기가 더 빨리 올 수도 있습니다.

- 마약성 진통제/아스피린, 아세트아미노펜, 또는 비스테로이드성 소염진통제의 복합제를 복용하고 있던 환자; 일반 용량의 마약성 진통제/아스피린, 아세트아미노펜, 또는 비스테로이드성 소염진통제의 복합제를 1일 1∼5단위 (정/캅셀/카플릿 등) 복용하던 환자에게는 초회 투여량을 12시간 마다 염산 옥시코돈으로서 10∼20 mg으로 하는 것이 바람직합니다. 일반 용량의 마약성 진통제/아스피린, 아세트아미노펜, 또는 비스테로이드성 소염진통제의 복합제를 1일 6∼9단위 (정/캅셀/카플릿 등) 복용하던 환자에게는 초회 투여량을 12시간 마다 염산 옥시코돈으로서 20∼30 mg으로, 1일 10∼12단위 (정/캅셀/카플릿 등) 복용하던 환자에게는 초회 투여량을 12시간마다 염산 옥시코돈으로서 30∼40 mg으로 하는 것이 바람직합니다. 비마약성 진통제는 별도로 복용하여도 좋고, 다른 비마약성 진통제를 선택하여 투여할 수도 있습니다. 비마약성 진통제의 투약을 중단하기로 결정하였다면, 이 약의 용량을 늘려야 하는 시기가 더 빨리 올 수도 있음을 고려해야 합니다.

- 마약성 진통제를 복용하고 있던 환자;

· 표준 전환 비율 평가표 (표1)를 사용하여, 경구용 옥시코돈의 총 1일 해당 용량을 구하기 위하여 이전에 투여하던 마약성 진통제의 mg/day에 적당한 배수 인자를 곱합니다.

· 이 옥시코돈의 1일 용량을 2로 나누어 12시간마다의 투여 용량을 구합니다.

· 제제의 옥시코돈 함량 (1정당 10, 20, 40 및 80 mg)에 맞추어 용량을 결정합니다.

· 이 약으로 치료를 시작하면 이전에 투여하던 마약성 진통제의 투약은 중단합니다.

약물의 전환 비율이 모든 환자에게 적합한 것은 아니며, 특히 고용량의 마약성 진통제를 복용하던 환자는 더욱 그렇습니다. 표 1에 나타낸 권장 용량은 초회 투여량이며, 환자가 새로운 치료법에 적응할 때까지 환자를 면밀히 관찰하고 자주 용량 조절을 해주도록 합니다.

표1. 투약 중인 마약성 진통제 1일 용량을 경구용 옥시코돈 1일 용량으로 환산하기위한 표준 전환 비율 평가표*

(투약 중인 약물 투여량 mg/day × 환산인자 = 경구용 옥시코돈 투여량 mg/day)

	투약 중인 경구용 약물	투약 중인 비경구용 약물
옥시코돈	1	-
코데인	0.15	-
펜타닐 TTS	아래 참조	아래 참조
하이드로코돈	0.9	-
하이드로몰폰	4	20
레보파놀	7.5	15
메페리딘	0.1	0.4
메타돈	1.5	3
모르핀	0.5	3

* 경구용 옥시코돈의 용량 환산 시에만 사용하십시오. 비경구용 마약성 진통제를 고용량으로 사용하고 있던 환자에게는 약물 교체 시 보다 깊은 주의가 필요합니다. 예를 들어 고용량의 비경구용 모르핀을 투여하고 있던 환자에게는 환산 인자 3 대신 1.5를 사용하십시오. 어떠한 경우에든, 보조적인 진통제로서 속용출성 경구용 옥시코돈이나 다른 적당한 속효성 진통제를 사용할 수 있습니다. 이 약은 적절한 초회 투여량을 결정하는데 주의한다면, 상용량의 비마약성 진통제나 진통 보조제와 함께 사용하여도 안전합니다.

- 경피 적용 펜타닐 제제를 투여하고 있던 환자; 경피 적용 펜타닐 팻취제를 제거하고 18시간 경과 후에 이 약 치료법을 개시할 수 있습니다.비록 이러한 약물 교체 시 전신적인 평가는 하지 않았지만, 적절한 옥시코돈 초기 용량은 펜타닐 경피용 팻취제 25㎍/hr에 대하여 이 약으로서 12시간마다 약 10 mg으로 교체하는 것입니다. 이러한 약물 교체는 임상적 경험이 많지 않으므로 빠른 시기에 용량을 조절해야 합니다.

- 마약성 진통제의 부작용 치료; 특히 마약성 진통제를 처음 사용하는 환자를 비롯하여, 마약성 진통제를 복용하는 대부분의 환자는 부작용을 경험하게 됩니다. 통상 옥시코돈의 부작용은 일시적이지만, 부작용 평가와 치료를 필요로 할 수도 있습니다. 변비와 같은 부작용은 자극성 완하제 및/또는 연하제로 치료 및 예방해야 합니다. 환자들은 통상 마약성 진통제가 변비를 나타내는 작용에 내성이 생기지 않습니다. 진정이나 구역과 같은 마약성진통제 관련 부작용은 통상 제한적이고 처음 며칠 동안만 지속되는 경우가 많습니다. 구역이 지속적으로 나타나고, 환자가 견디기 어려워 할 때는 진토제와 같은 처치법이 이러한 증상을 완화해 줄 수 있습니다.

이 약 복용 환자가 분변이나 결장루에서 깨지지 않은 매트릭스 껍데기를 발견할 수도 있으나 이것은 옥시코돈을 함유하지 않고 있거나 약간만 함유하고 있으므로 임상적인 영향은 없습니다.

- 개인별 용량 조절; 일단 치료를 시작하면, 통증 완화 효과와 다른 마약성 약물의 작용을 자주 평가해야 하며, 적절한 효과 (24시간 동안 통상 진통 보조제를 2회 정도 사용하고 경미한 통증이 있거나 통증이 없는 상태)를 얻도록 조절 해야 합니다.

진통 보조 약물의 사용도 가능합니다. 혈장 중 약물 농도는 약 24∼36시간 이내에 정상상태 (steady-state)에 도달하므로 1∼2일 마다 용량을 조절해야 합니다. 용량 조절 시는 투여 간격은 그대로 둔 채, 12시간마다 투여하는 약물 용량을 증량하는 것이 적절합니다. 12시간보다 투여 간격을 짧게 한 것에 대하여는 임상 정보가 없습니다. 12시간마다 10mg에서 20mg으로 증량하는 경우를 제외하고는 통상 증량할 때마다 옥시코돈의 총 1일 투여량을 현재 투여량에서 25∼50% 늘릴 수 있다고 하는 것이 가이드라인으로 제시되었습니다. 만일 마약성 약물 관련 부작용이 너무 심각하게 관찰될 때에는 다음 번 용량을 감량할 수도 있습니다. 이러한 용량 조절로 적절한 진통 효과를 얻을 수 없다면, 보조 요법으로서 속용출성 옥시코돈을 사용할 수도 있습니다. 비마약성 진통제를 보조제로 사용할 수도 있습니다. 용량 조절은 통증 완화와 마약성 부작용 사이에서 적절한 효과를 얻고자 하는 것입니다. 만일 치료 효과를 얻기 전에 심각한 부작용이 일어난다면, 이러한 부작용을 치료해야 합니다. 부작용이 치료되기 시작하면 통증 조절을 위해 용량의 증량 조절을 계속합니다. 초기 용량 조절 시기를 포함하여, 진통제 요구량이 달라지는 기간 동안에는 의사, 기타 건강 관리 팀원, 환자 및 간병인/가족들이 자주 만나는 것이 바람직합니다.

- 이 약 80mg 정제의 용법(마약성 진통제에 내성이 있는 환자에만 사용) : 이 약 80mg 정제는 옥시코돈으로서 1일 160mg 이상을 필요로 하는 마약성 진통제에 내성이 있는 환자에게만 사용하여야 하며, 이러한 경우에는 충분한 주의를 기울어야 합니다. 이 약 80mg 정제를 처방받지 않은 환자에게 이 약을 사용할 경우 사망과 같은 심각한 이상반응이 나타날 수 있음을 환자에게 알려주어야 합니다.

- 진통 보조 요법; 제어 방출형 마약성 진통제로 24시간 치료를 받는 암환자는 격심한 통증에 대한 회피 요법으로서, 또는 활동기 중 예측 가능하게 발생하는 통증을 예방하기 위하여 속용출성 약물을 사용할 수 있습니다. 통증 회피 약물로서 속용출성 옥시코돈을 단독으로 또는 진통 보조제로서 아세트아미노펜, 아스피린이나 다른 NSAID류 약물과 병용하여 사용할 수 있습니다. 진통 보조 요법은 표 2와 같이 12시간마다 투여하는 이 약 용량의 1/4∼1/3 용량으로 처방하여야 합니다. 통증 회피 약물은 극심하게 발생하는 통증을 치료할 수 있는 용량으로 통증 발생이 예측되는 시기보다 1시간 전에 투여합니다. 24시간 이내에 통증 회피 약물이 2회 이상 필요하면, 이 약의 투여량을 늘려주어야 합니다. 24시간 동안 마약성 진통제와 통증 회피 약물을 병용하여 사용하는 환자와 간병인은 갑자기 나타나는 격심한 통증에 대해 의사에게 보고해야 합니다.

표2. 적절한 진통 보조 약물

이 약 1일 2회 요법 용량(㎎)	필요에 따라 사용하는 통증 회피 약물의 용량, 속용출성 옥시코돈(㎎)
10 (1 × 10 ㎎)	5
20 (2 × 10 ㎎)	5
30 (3 × 10 ㎎)	10
40 (2 × 20 ㎎)	10
60 (3 × 20 ㎎)	15
80 (2 × 40 ㎎)	20
120 (3 × 40 ㎎)	30
160 (2 × 80 ㎎)	40
240 (3 × 80 ㎎)	60

3. 유지 요법

용량 조절 기간의 목적은 통증 완화가 필요한 기간 동안 견딜 수 있는 정도의 부작용만 있는 적절한 통증완화 효과를 유지하기 위해 환자마다 알맞은 용량을 결정하는 것입니다. 만일 통증이 재발하면, 통증을 조절하기 위해 약물의 증량이 필요합니다. 위에 나타낸 용량 조절 방법은 통증의 조절을 위해 다시 용량을 조절할 때도 적용됩니다.

지속적 치료 시에는, 특히 암으로 인한 통증이 아닐 때에 24시간 지속 요법이 필요한지 주기적으로 재평가 하는 것이 바람직합니다 (예, 6∼12개월마다).

4. 치료의 종료

이 약으로 치료하는 것이 더 이상 필요하지 않을 때에, 20∼60 mg/day를 복용하던 환자는 통상 바로 투약을 중단해도 됩니다. 그렇지만, 고용량에서는 신체적으로 의존성인 환자에서 나타나는 금단 증상을 예방하기 위하여 여러 날에 걸쳐 차츰 줄여야 합니다. 1일 용량을 처음 이틀간에는 약 50% 줄이고, 이후에는 마약성 진통제를 처음 투여하는 환자에게 필요한 권장 용량 (12시간마다 10 또는 20 mg)에 도달할 때까지  이틀 마다 25%씩 감량합니다. 이때에는 치료를 중단할 수 있습니다. 만일 금단 증상이 나타나면 감량을 중단하고 금단 증상이 사라질 때까지 투여량을 약간씩 증량합니다. 이제 다시 감량을 시작할 수 있지만, 용량 감량 사이의 기간은 더 길어야 합니다.

5. 비경구용 마약성 진통제로의 약물 교체

과잉 투여를 피하기 위하여, 신중하게 약물 교체 비율에 따라야 합니다. 적절한 투여 간격에 따라 적당한 개인별 용량으로 분할한 비경구용 마약성 진통제 1일 용량의 약 50%를 초회 투여량으로 하며, 환자의 반응에 따라 용량을 조절합니다

⑦ 저장방법 및 사용(유효)기간

차광기밀용기, 실온(1~30℃)보관, 제조일로부터 36개월

⑧ 관련조항

‧의약품의 품목허가·신고·심사규정(식약처고시 제2014-58호, 2014.2.12.)

‧의약품동등성시험기준 (식약처고시 제2014-55호, 2014.2.12.)

‧생물학적동등성시험 관리기준(식약처고시 제2014-49호, 2014.2.12.)

⑩ 제출자료

생물학적동등성시험결과보고서

(대조약 : 한국먼디파마(유) 옥시콘틴서방정20밀리그램(옥시코돈염산염))

비교용출시험자료

(대조약 : 하나제약(주), 오코돈서방정20밀리그램(옥시코돈염산염))

⑪ 검토결과

적합

※ 참고사항 : 마약류 제조품목 허가

- 옥시코돈염산염 : 의약품동등성 확보 필요대상 의약품 [고가의약품] 122번

※ 붙임 1. 생물학적동등성시험 검토요약 보고서

담당자	연구관	과 장
홍윤미	홍정희	서경원

<붙임 1> 생물학적동등성시험 검토요약 보고서

<제출자료 목록>

○ 관련규정

‧의약품의 품목허가·신고·심사규정(식약처고시 제2014-58호, 2014.2.12.)

‧의약품동등성시험기준 (식약처고시 제2014-55호, 2014.2.12.)

- 제17조제2항 및 제7조제2항

‧생물학적동등성시험 관리기준(식약처고시 제2014-49호, 2014.2.12.)

○ 제출자료 목록

1. 생물학적동등성시험에 관한 자료 - 생물학적동등성시험 결과보고서

2. 비교용출시험에 관한 자료 - 비교용출시험자료 (의약품동등성시험기준 조건)

- 유효성분의 선형소실 약물동태

<생물학적동등성시험 검토 요약>

○ 심사자의 종합적 검토의견

‧ 신청품목은 의약품의 품목허가·신고·심사규정 제25조제2항제3호나목 및 제5호에 해당하는 품목으로서, 하나제약㈜ 오코돈서방정20밀리그램(옥시코돈염산염)은 공고대조약인 한국먼디파마(유) 옥시콘틴서방정20밀리그램(옥시코돈염산염)과 생물학적동등성을 입증하였으며, 오코돈서방정40밀리그램(옥시코돈서방정)은 의약품동등성시험기준 제7조제2항에 따라 이미 생동성을 인정받은 동일 제조업자의 저함량 제제인 오코돈서방정20밀리그램(옥시코돈서방정)과의 비교용출시험자료를 제출하였으며, 검토결과 적합함.

1. 생물학적동등성시험에 관한 자료

시험약 오코돈서방정20밀리그램(하나제약㈜)과 대조약 옥시콘틴서방정20밀리그램(한국먼디파마(유))을  2×2 교차시험으로 각  1정씩 건강한 성인에게 공복 및 식후 단회 경구투여하여 44명(공복) 및 48명(식후)의 혈중 옥시코돈을 측정한 결과, 비교평가항목치(AUCt, Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 평균치 차의 90%신뢰구간이 log 0.8에서 log 1.25 이내로서 생물학적으로 동등함을 입증하였음.

구분(공복)		비교평가항목		참고평가항목
		AUC0-34hr (ng·hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax(hr)	t1/2(hr)
대조약	옥시콘틴서방정20밀리그램 (한국먼디파마(유))	257.32±55.52	25.68±4.87	1.65±0.89	5.56±0.76
시험약	오코돈서방정20밀리그램 (하나제약㈜)	260.11±67.10	25.92±6.61	1.67± 1.02	5.42±0.87
90% 신뢰구간* (기준 : log 0.8 ~ log 1.25)		log 0.96~1.04	log 0.96~1.05	-	-
(평균값±표준편차, n=44) AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적 Cmax : 최고혈중농도 Tmax : 최고혈중농도 도달시간 t1/2 : 말단 소실 반감기 * 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간

구분(식후)		비교평가항목		참고평가항목
		AUC0-34hr (ng·hr/mL)	Cmax (ng/mL)	Tmax(hr)	t1/2(hr)
대조약	옥시콘틴서방정20밀리그램 (한국먼디파마(유))	297.94±79.58	31.68±6.60	2.90± 1.71	5.32±0.88
시험약	오코돈서방정20밀리그램 (하나제약㈜)	314.92±89.83	34.22±8.22	3.06± 1.72	5.04±0.71
90% 신뢰구간* (기준 : log 0.8 ~ log 1.25)		log 1.02~1.08	log 1.03~1.12	-	-
(평균값±표준편차, n=48) AUCt : 투약시간부터 최종혈중농도 정량시간 t까지의 혈중농도-시간곡선하면적 Cmax : 최고혈중농도 Tmax : 최고혈중농도 도달시간 t1/2 : 말단 소실 반감기 * 비교평가항목치를 로그변환한 평균치 차의 90%신뢰구간

2. 비교용출시험에 관한 자료

1) 유효성분의 선형소실약물동태 입증자료

‧ 근거 문헌 제출하였으며, 치료용량 범위 내에서 니자티딘의 선형소실 약물동태를 입증하였으므로, 비교용출시험자료로서 생물학적동등성시험자료의 갈음이 가능함.

- FDA Review, NDA no. 022272, OxyContin® (Oxycodone hydrochloride controlled-release) Tablets

2) 비교용출시험자료

‧ 시험약 오코돈서방정40밀리그램(옥시코돈서방정)은 대조약 오코돈서방정20밀리그램(옥시코돈서방정)과의 의약품동등성시험기준 조건에 따른 비교용출시험자료를 제출하였으며, 대조약과 용출양상이 동등함. 이에 따라 해당자료로서 생물학적동등성을 입증하였음.